Удвоенный участок хромосомы вызвал раннее детское ожирение

Генетики обнаружили на двадцатой хромоcоме человека мутацию, которая приводит к развитию тяжелого ожирения у детей. Ученые обследовали девочку с таким диагнозом и впервые заметили мутацию у нее. Затем они проверили на ту же мутацию еще 3786 детей и нашли ее у четверых пациентов с ожирением — но не у здоровых детей. У людей с такой мутацией белок Агути производится не только в коже, а по всему организму. Оказалось, что он отвечает и за тяжелое ожирение, и за другие особенности внешности — например, рыжий цвет волос и бледную кожу с веснушками.

Мышь с нормальной экспрессией гомолога ASIP (справа).
Мышь Агути (с повсеместной экспрессией гомолога ASIP) слева — крупнее,
с желтой шерстью и страдает ожирением
© Agouti Mice / Randy Jirtle and Dana Dolinoy / Wikimedia Commons

По данным ВОЗ, более одного миллиарда людей, из которых 39 миллионов — дети, страдают ожирением. Доступность еды, огромное количество фастфуда, сладкие газировки и сидячий образ жизни — все это приводит к тому, что население Земли продолжает стремительно толстеть. Но иногда ожирение возникает независимо от образа жизни — например, если происходит сбой в системе, которая регулирует аппетит.

Клетки жировой ткани вырабатывают гормон лептин, его количество уменьшается во время голодания и увеличивается при ожирении. Лептин регулирует нормальный обмен веществ, в том числе активирует нейроны головного мозга и через лептин-меланокортиновый путь сообщает центру насыщения, что энергетических запасов у организма достаточно. Меланокортины — это гормоны гипофиза, у которых много разных функций. Через рецепторы MC1 они регулируют цвет кожи и волос, а через MC4-рецепторы — участвуют в обмене веществ и пищевом поведении. Так, например, самой частой моногенной причиной детского ожирения считается мутация в гене рецептора MC4.

Антье Кёрнер (Antje Körner) и ее команда из Лейципского университета исследовали клинический случай пациентки с избыточным весом. Девочке уже в один год и девять месяцев поставили диагноз тяжелого ожирения с гиперинсулинемией (преддиабетом) и жировым поражением печени. По мере взросления ситуация усугублялась, и в двенадцать с половиной лет она весила 156 килограмм при росте 181 сантиметр (что само по себе тоже может быть симптомом болезни). Пациентке провели бариатрическую операцию — резекцию части желудка, что помогло похудеть на 40 килограмм, но этого было недостаточно, чтобы устранить проблемы со здоровьем. Девочка была похожа на отца — он также страдал избыточной массой тела, у них были одинаковые рыжие волосы и бледная кожа с веснушками.

Читайте также:  Почему нет морей на обратной стороне Луны

Во время бариатрической операции у девочки взяли на анализ стромально-сосудистую фракцию — клеточный концентрат из жировой ткани. Его сравнили с образцами от других детей с ожирением. Способность клеток к делению у всех была одинаковой, но у девочки клетки усиленно дифференцировались в адипоциты (клетки жировой ткани), а работа митохондрий — основных производителей энергии — оказалась нарушена.

Авторы исследования заподозрили, что нарушение жирового обмена может быть вызвано генетическими особенностями, и сравнили экспрессию генов в адипоцитах у разных детей. В клетках девочки нашлось единственное отличие — слишком активен ген ASIP, который кодирует белок Агути. В норме ASIP экспрессируется в коже и через рецептор MC1R регулирует пигментацию волос. У мышей экспрессия гомолога ASIP по всему организму проявляется желтой окраской шерсти и ожирением из-за повышенного аппетита.

Когда оказалось, что у девочки ASIP экспрессируется не только в коже, но в клетках стромально-сосудистой фракции, то есть в зрелых адипоцитах и лейкоцитах, исследователи начали искать мутацию.

Оказалось, что на двадцатой хромосоме удвоен участок ДНК длиной 183 тысячи пар оснований. На нем находились гены ASIP (агути), AHCY (аденозилгомоцистеиназа) и ITCH (убиквинтин лигаза). Ген AHCY работал в полтора раза активнее, чем у здоровых детей, но в ожирении это роли не играло. Важным оказалось то, что дупликация поместила ген ASIP под контроль гена ITCH — который активен во многих типах клеток, а не только в коже. Образовавшаяся после мутации функциональная связь ITCH—ASIP привела к тому, что и ASIP стал экспрессироваться в разных тканях.

Кроме того, девочка рассказывала, что ей трудно утолить чувство голода. А это значит, что должен быть затронут центр насыщения в гипоталамусе. Но брать клетки мозга для анализа у детей слишком опасно, поэтому генетики пошли другим путем. Они репрограммировали адипоциты в плюрипотентные стволовые клетки, а затем дифференцировали их в гипоталамоподобные нейроны. На всех этапах развития — как у эмбриональных клеток, так и у зрелых нейронов — ASIP экпрессировался в 500 раз интенсивнее по сравнению с контролем.

Читайте также:  Химическая навигация: ученые СПбГУ разработали метод очистки воды с помощью наночастиц

Исследователи выяснили, что Агути действует не только на MC1-рецепторы кожи, но и на передачу сигнала в MC4-рецепторах гипоталамуса, то есть вмешивается в лептин-меланокортиновый путь. Таким образом одна мутация влияет сразу на несколько признаков — усиленное накопление жировой ткани, повышенный аппетит и особенную окраску кожи и волос.

Рутинные методы секвенирования плохо выявляют хромосомные перестройки. Поэтому ученые решили целенаправленно поискать эту же мутацию у других детей — и нашли: у четырех пациентов из когорты в 1735 детей с ожирением. Потом исследователи проверили 2051 здорового ребенка и не обнаружили ни одного с такой же хромосомной перестройкой (p = 0,02).

Частота мутации составила 0,28 процентов. Это почти столько же, сколько у мутации МС4-рецептора, — самой частой причины моногенного ожирения на сегодняшний день. А значит, больше детей теперь смогут получить точный диагноз. Поскольку аберрантная экспрессия ASIP нарушает работу лептин-меланокортинового пути, им теоретически мог бы помочь препарат сетмеланотид. Правда, он одновременно стимулирует МС1-рецепторы кожи, вызывает ее пигментацию и повышает риск меланомы.

Статья опубликована в журнале Nature Metabolism
Источник:  Амина Садреева nplus1.ru

Похожие статьи:

  1. Удалось вырастить искусственные мышечные ткани, которые способны к самостоятельной регенерации
  2. В Британии разрешили оплодотворение с использованием трех ДНК
  3. Глиобластому научились выращивать на «минимозге»
  4. Биологи обнаружили невидимую половину кишечной микрофлоры
  5. Новой целью генной терапии стала болезнь Хантера
  6. Технологию ребенка от трех родителей назвали безопасной для генома эмбриона

Метки Генетика, Медицина. Закладка постоянная ссылка. « Ученые МГУ с коллегами нашли «выключатель» митохондрий Ученые описали структуру трех кристаллов, применимых для устройств хранения информации в суперкомпьютерах »

Добавить комментарий Отменить ответ

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Комментарий *

Имя *

Сайт

Δ

Источник материала: sci-dig.ru

Поделиться новостью: